А Н К Е Т А

Резонни ли са проверките на НЗОК на болниците?

 Да, за да се прецени дали има сериозно превишаване на лимити по клиничните пътеки.
 Не, по-скоро са въпрос на кампания.
 Не мога да преценя.



BGtop

Редки гастроинтестинални тумори -гастроинтестинални стромални тумори (GIST)

12.01.2012 / 14:17 - Доц. д-р Панайот Куртев
 
 Facebook

Завеждащ отделение по колопроктология към Клиниката по обща и коремна хирургия в СБАЛ по онкология - ЕАД.

 

Редки гастроинтестинални тумори -гастроинтестинални стромални тумори (GIST)Епидемиология. ГИТ са мезенхимални тумори на стомашно чревния тракт, като годишната заболеваемост е приблизително 1.5 на 100000 човека. Заболяването засяга предимно възрастта между 50-70 години и има еднакво разпределение между мъже и жени. ГИСТ произхождат от клетките на Cajal, като техни прекурсори. Това са невро-мускулни пейсмейкърни клетки на ГИ тракт. Откриват се в plexus myentericus.


Най-честата локализация на ГИСТ е стомаха, приблизително 65%. Други по честотата локализации са тънки черва 25%, следвани от колон, хранопровод, ректум и перитонеум. Далечните метастази най-често се разполагат интраперитонеално и в черния дроб. Други локализации са белия дроб, лимфните възли, подкожието, и костите, но метастазите в тези локализации са по-малко от 5% от всички случаи и се наблюдават при много напреднало заболяване.


Патогенеза. Разбирането за патогенезата на ГИСТ се промени съществено от 1990 година. Основното откритие беше , че 90% ог ГИСТ показват свръхекспресия на KIT рецептор, наричан още CD117 или stem cell фактор рецептор. KIT – Рецептор на стволово-клетъчния фактор.


Това откритие подтикна към по нататъшни изследвания за ролята на KIT, които разкриха , че ГИСТ притежават мутации в c-KIT гена. В нормалните клетки активирането на рецептора настъпва само след свързването на съответния лиганд-стволово-клетъчния фактор в случая c-KIT, докато мутациите довеждат до активен рецептор без да се изисква свързаването с лиганд. Активирането предизвиква стимулиране на многобройни сигнални пътища включвайки RAS/RAF/ERK,JAK/STAT,PI3K/Akt/mTOR, както и SRC киназни връзки водещи до малигнитет.

Функционалните мутации настъпват в различни зони на c-KIT гена. Екзон 11 мутира в 70% от случаите. Други мутации се срещат в екзоните 9,13 и 17 в честота от 1-15%. Различните c-KIT мутации не са произволно разпределени в гастроинтестиналния тракт, а зависят от органната локализацията. Туморите в стомаха са с мутации на екзон 11, докато тези в екзон 9 са характерни за туморите на тънките черва. Не всички ГИТ експресират c-KIT мутации. Тези които не експресират c-KIT мутации , активират мутации в PDGFRA гена. PDGF - Получен от тромбоцитите растежен фактор .Общо от 3-5% от ГИТ са с мутации в PDGFRA гена, които предизвикват появата на същите каскадни пътища както при c-KIT мутиралия ген. В 5-10% не се наблюдават мутации в c-KIT и PDGFRA, но се наблюдава фосфорилиране на KIT. Очевидно е че други не установени кинази са замесени в туморогенезата.


Анатомична локализация. Диагноза. Две трети от ГИТ произхождат от стомаха, 25% от тънките черва и 10% от колоректалните региони. Всеобщо е прието че биологичния характер на тумора зависи от неговата локализация.


Хранопровод. Лейомиомите са най-често срещаните мезенхимални тумори на хранопровода. Те са клинично безсимптомно протичащи и засягат по-младото поколение. Лейомиосаркомите нарастват бързо и достигат до големи размери, злокачествени и експресират гладкомускулнотеклетъчни маркери без CD117. ГИСТ се характеризира с коекспресия на CD117 и CD34, както и случайни експресии на alfa-SMA и desmin. За хранопровода се съобщава, че мутациите се установяват в екзон 11 на c-kit гена.
Стомах. Мезенхималните тумори на стомаха най-често са лейомиоматозни. Напоследък все по-често се установява нарастваща честота на ГИСТ в стомаха. Разпределението на ГИСТ в стомаха се осъществява по следния начин:


средна част, 40%; антрум, 25%; пилор,20%; субмукоза,60; субсероза,30%; интрамурално, 10%. ГИСТ на стомаха по размер варират от няколко милиметра до 15 см. Факторите водещи до понижване на преживяемостта са големина на тумора над 8 см , брой на митози над 3 /HPF, позитивни резекционни линии или нерезектабилност на тумора, грейдинг ІІ или по-висок. Хирургичната резекция с негативни резекционни линии засега остава най-добрата терапия. Понякога се допуска и палиативна резекция с оглед удължаване на преживяемоста.

Тънко черво. Въпреки, че тънкото черво съдържа 75% от дължината и 90%от мукозната повърхност на гастроинтестиналния тракт само 1-2 % от злокачествените тумори се установяват в този участък. Диагнозата на туморите е трудна , тъй като симптомите са неопределени, неясни и неспецифични. Метастазите се установяват по време на диагнозата. Най-често туморите се установяват в илеума, но ГИСТ са много редки за тази локализация. Доброкачествените дуоденални ГИСТ са по-малки от 4.5 см и показват нисък целуритет от вретеновидни клетки и органоидна архитектоника и 2 или по-малко митози/50HPF. Малигнените тумори от друга страна са по-големи от 4.5 см. и имат над 2 и повече митози/50HPF. В йеюнума и илеума лезии над 4.5 см. се приемат като малигнени. Броя на митозите определящи малигненност остава все още противоречив. Накои автори предлагат 1 митоза/10HPF като гранична стойнос за малигненост.

Колон и ректум. В колона лезии по-малки от 2 см. и честота на митозите под 1/HPF са индикатори за доброкачествонст. Лезии над 5 см. и митотичен индекс над 5/10 се приемат за злокачествени. ГИСТ на ректума са изключително редки.

Терапевтични възможности.

• Хирургия – предпочитания метод за лечение на ГИСТ. Препоръчва се обширна резекция с остраняване на целия тумор и тъканта около него.
• Лъчетерапия - ГИСТ е резистентен и необходимата доза би превишила нивото на толеранс на околните тъкани
• Химиотерапия – ГИСТ е високо резистентен към химиотерапия
Тирозин-киназни инхибитори

Преживяемостта при авансирало заболяване, преди въвеждането на лекарствата – сираци възлиза на 14-19 месеци.

1. Иматиниб е първата молекула, получила статус на лекарство–сирак в лечението на тази болест, която довежда до увеличаване на средната преживяемост до 57 месеца
2. Сунитиниб получава статус на лекарство-сирак като втора линия на терапия при авансирал ГИСТ и довежда до сигнификантно увеличение на свободната от прогресия преживяемост до 24 седмици в сравнение 6 седмици при плацебо.
3. Нилотиниб е със статут на лекарство сирак от 26.06.2006, изследван в областта на ГИСТ


Принципи за диагноза и лечение в Националната Специализирана Болница за Активно Лечение по Онкология

Лечение на локализирано заболяване. В най-общ аспект всички ГИСТ трябва да се считат за малигнени, независимо от големината на тумора и митотичния индекс. При локализираният процес радикалната хирургична интервенция е основния принцип на лечение, въпреки че приблизително 50% от лекуваните хирургично болни рецидивират след пет години. От факторите имащи значение за рецидивите основни са големината на тумора и митотичния индекс. Благодарение на тези фактори беше създадена система за клисифициране на болните според степента от риск за рецидив. Други фактори които участват за оценка степента от риск за рецидив са локализацията на тумора, наличието на c-KIT мутации и точковата мутация. На таблицата са дадени основните прогностични фактори за малигненост при ГИСТ.


2 см ендоскопската биопсия е трудна. Тези тумори са с нисък малигнен потенциал. Препоръчва се лапароскопия или лапаротомия за взимане на материал и доказване на заболяването. В съображение влиза и ендоскопска ехография и проследяване, а при нарастване на тумора електроексцизия.

При тумори над 2 см и тумори в ректовагиналната област биопсия с ексцизия на тумора е стандарт на поведение.

Ако заболяването е напреднало и изисква мултиорганна резекция се препоръчва core биопсия за хистологично доказване на лезиите.
Диагнозата се поставя хистологично. Пробите се поставят във формалин. Замразени проби биха направели възможно молекулярно изследване за индивидуализиране на лечението.

Хистологична диагноза на ГИСТ

• Морфология
• CD117
• Анализ на мутациите на c-kit и pdqfra гени се използва за потвърждаване на диагнозата.
Стадият на заболяването се уточнява с СТ или MRI с контрастно изследване на абдомен и таз. За ГИСТ на ректума MRI е по-точен метод за предоперативно уточняване, докато за ефекта от лечението се препоръчва PET или PET + CT/MRI.

Риска от рецидив на заболяването зависи от:

Митотичния индекс - висок
Размер на тумора- над 10 см.
Локализация на тумора – туморите на стомаха са по-малко злокачествени от тези на тънките черва и ректума
Резекционна линия
Руптура на тумора- най-честата причина за рецидиви
Планът за комплексното лечение се изготвя от патолог, радиолог, хирург, химиотерапевт.

При ограничено заболяване целта на хирургичната ексцизия е постигане на R0 резекция. При R1 ексцизия процедурата може да се повтори за радикалност, но при запазване функцията на органа. При случаи на R0 ексцизия , но причиняваща нарушаване на функцията се взима общо решение с пациента за R1 резекция при ниско рискови лезии. При случаи когато не може да се постигне R0 резекция се препоръчва Imanitinib в неоадювантен план на лечение.

Индикации за хирургично лечение

1. Локализиран туморен процес в определен орган. Оперативната интервенция не трябва да води до мутилиращ процес
2. Неоперабилен първичен тумор или метастатично заболяване, което е отговорило максимално на лекарствена терапия
3. Метастатично заболяване с локализирана прогресия вследствие на лекарствена терапия
4. Метастатично заболяване с генерализация въпреки проведеното лечение
5. Перфорации на тънко черво
6. Кървене от гастроинтестиналния тракт
7. Туморни абсцеси
8. Туморни абсцеси с наличие на фистула

Преживяемост. При радикална операция пет годишната преживяемост е от 48-64%. Средната преживяемост при напреднало метастазирало заболяване е 20 месеца. При локален рецидив средната преживяемост от 9-12 месеца. Рецидивите варират от 5% при радикални хирургични резекции до 90% при напреднало заболяване.



На този етап няма доказало своя ефект адювантно лечение, но все повече проучвания поставят imatinib в тази позиция. Оснвната цел на адювантното лечение е да намали пропорцията на болните с рецидив, а от тук да увеличи общата преживяемост на тези пациенти.

 

още от Новини от деня
още от Доклади
още от Гинекология
още от Гастроентерология